Tuberculose : vers de nouvelles catégories d’antibiotiques

A la suite d’une initiative conjointe entre l’Institut Pasteur, l’Inserm et l’Institut Pasteur de Corée, des chercheurs viennent d’identifier de nouvelles familles d’antituberculeux grâce au développement de systèmes de criblage visuels haut-débit. Ces composés sont capables d’inhiber la multiplication de la bactérie dans les macrophages. Ces travaux, publiés dans PLoS Pathogens, ouvrent des perspectives pour de nouvelles stratégies thérapeutiques contre la tuberculose.

Avec plus de 400 000 cas chaque année en Europe et 5 millions en Asie, la tuberculose reste une maladie infectieuse responsable d’une morbidité et d’une mortalité impressionnantes. La physiopathologie de cette infection associée à l’épidémie de Sida et l’apparition de bacilles multi- et extrêmement- résistants (MDR-TB, XDR-TB) conduit à des situations d’échecs thérapeutiques pour lesquelles le développement de nouvelles classes de composés est aujourd’hui un réel enjeu de santé publique.

De nombreux cas de tuberculose chez l’adulte, ou chez le sujet immunodéprimé sont dus à une réactivation endogène d’une infection antérieure. Une des hypothèses les plus communément admises est que cette réactivation est directement liée à la multiplication intracellulaire du bacille. En effet, contrairement à la plupart des bactéries, Mycobacterium tuberculosis a la capacité de survivre au sein de différents types cellulaires et, pour certains comme le macrophage, de s’y multiplier activement.

C’est en s’appuyant sur cette hypothèse que sous la direction de Priscille Brodin – Equipe Avenir Inserm à l’Institut Pasteur Korea, rattachée à l’Unité dirigée par Roland Brosch à l’Institut Pasteur – les chercheurs ont développé un système modèle permettant de suivre la croissance de la mycobactérie au sein du macrophage par microscopie confocale de fluorescence. L’équipe a ensuite couplé ce système au criblage haut débit de plusieurs dizaines de milliers de molécules. Une centaine de molécules ont été sélectionnées pour leur activité antibactérienne intracellulaire.

Certaines de ses molécules présentent une structure chimique nouvelle, différente de celles des antibiotiques actuels, constituant des modèles pour le développement de nouveaux types d’antituberculeux.

En outre, en collaboration avec des équipes universitaires, les chercheurs montrent qu’une série de ces composés cible une enzyme requise pour la synthèse de la paroi mycobactérienne et nécessaire à la croissance intracellulaire de la bactérie. Compte tenu du fait qu’aucun antibiotique actuellement utilisé dans le traitement de la tuberculose n’est dirigé contre cette enzyme, la poursuite du développement de nouveaux types de composés inhibiteurs de celle-ci ouvrent une nouvelle voie dans la lutte contre les multirésistances.

Source : Inserm
High content screening identifies decaprenyl-phosphoribose 2′ epimerase as a target for intracellular antimycobacterial inhibitors , PLoS Pathogens