Edition du 01-03-2021

Genzyme présente des données de phase III sur mipomersen au Congrès de l’EAS

Publié le mardi 28 juin 2011

Genzyme et Isis Pharmaceuticals annoncent aujourd’hui la présentation de deux analyses supplémentaires des résultats de Phase III sur mipomersen au 79ème Congrès de l’European Atherosclerosis Society (EAS). Des résultats qui, selon  la filiale de biotechnologies du groupe Sanofi, témoignent du potentiel de ce médicament expérimental pour réduire les concentrations de Lp(a) et la nécessité d’un traitement par LDL-aphérèse.

 Dans le cadre d’une présentation intitulée « Mipomersen, premier inhibiteur de la synthèse de l’ApoB, réduit les taux de Lp(a) chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote avec des taux de référence élevés de Lp(a) : Résultats de deux études cliniques de Phase 3 », le Docteur Elisabeth Steinhagen-Thiessen, de la Clinique ambulatoire des maladies lipidiques de l’Université de Berlin en Allemagne, est revenue sur les effets du mipomersen sur des taux élevés de Lp(a).

La lipoprotéine (a) [Lp(a)] est un facteur de risque indépendant de maladie cardiaque et d’événement cardiovasculaire. Le taux de Lp(a) est déterminé par la génétique et il est souvent élevé chez les personnes souffrant d’hypercholestérolémie familiale (HF). En 2010, un consensus de l’EAS a recommandé le dépistage et le traitement des taux élevés de Lp(a) et le groupe d’experts sur l’hypercholestérolémie familiale de la National Lipid Association a publié cette année aux Etats-Unis des recommandations indiquant que des taux élevés de Lp(a) font peser un risque cardiovasculaire très élevé sur les patients atteints d’HF.

Les données de deux études de Phase III randomisées, contrôlées par placebo, menées auprès de patients souffrant d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote montrent que mipomersen en complément à un traitement hypolipémiant de fond réduit les taux de Lp(a), de LDL-C et d’autres lipoprotéines athérogènes. La première a inclus 124 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote et de coronaropathie et la seconde, 58 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère. Tous les patients prenaient déjà la dose maximale tolérée de statines, ainsi que d’autres hypolipémiants dans la plupart des cas.
Les deux études ont atteint leurs critères d’évaluation primaires, secondaires et tertiaires. Dans ces études, mipomersen a diminué le taux de LDL-C de 28 % et 36 %, contre des augmentations respectivement de 5 % et 13 % pour le placebo (dans les deux cas p<0,001), atteignant ce faisant leurs critères d’évaluation principaux.

En plus de s’être donné la réduction en pourcentage du taux de LDL-C comme critère d’évaluation principal, ces deux études ont également évalué la réduction en pourcentage du taux de Lp(a) comme critère tertiaire. La plupart des patients des deux études (71 % et 62 %) présentaient des taux de référence élevés de Lp(a) (>20 mg/dl). La diminution médiane du taux de Lp(a) chez les patients traités par mipomersen s’est établie à de 21 % et 39 %, contre 0 % et 5 % pour les groupes placebo (p<0,001 dans les deux cas). Mipomersen a diminué le taux de Lp(a) de ≥ 50 % chez 22 % des patients traités par ce médicament dans les deux études. Les réductions observées se sont ajoutées à celles obtenues grâce au traitement de fond des patients. De plus amples informations sur ces études ont été présentées au congrès de la Société européenne de cardiologie l’an dernier ainsi qu’aux 60e Séances scientifiques annuelles de l’American College of Cardiology cette année.

« Les résultats présentés au congrès de l’EAS témoignent du potentiel de mipomersen dans la prise en charge des besoins uniques des patients présentant des formes sévères d’hypercholestérolémie familiale », a indiqué Paula Soteropoulos, Vice-Présidente et Directrice Générale de l’Activité cardiovasculaire de Genzyme. « En dehors de la LDL-aphérèse, il n’existe aucun traitement approuvé pour répondre aux besoins spécifiques des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale sévère, une maladie caractérisée par des taux élevés de Lp(a) et de LDL-C. Nous pensons que mipomersen pourrait jouer un rôle important comme traitement ciblé pour ces patients. »

Dans une présentation intitulée « L’inhibiteur de la synthèse de l’ApoB, mipomersen, pourrait réduire la nécessité d’un recours à la LDL-aphérèse chez les patients coronariens », le Docteur K.G. Parhofer de l’Université Ludwig-Maximilien à Munich, en Allemagne, est revenu sur le potentiel du mipomersen à réduire la nécessité d’un recours à une LDL-aphérèse en abaissant les concentrations de LDL-C bien en deçà du seuil à partir duquel l’aphérèse est envisageable. Les patients atteints de formes sévères d’hypercholestérolémie familiale peuvent être admissibles à ce traitement qui s’apparente à une dialyse et revient à filtrer le sang au moyen d’un appareil pour épurer le sang des particules LDL athérogènes.
Les seuils de LDL-C retenus par différents pays pour déterminer l’admissibilité à une LDL-aphérèse peuvent varier entre ≥ 100 mg/dl et ≥ 160 mg/dl. Toutefois, de nombreux patients admissibles ne sont pas traités par LDL-aphérèse en raison du manque de disponibilité des appareils correspondants, de son coût élevé et de son impact négatif sur la qualité de vie.

Dans l’étude de Phase III menée auprès de patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote et de coronaropathie, une analyse supplémentaire révèle que mipomersen réduit de 95 % le nombre de patients dont les taux de LDL-C sont ≥ 160 mg/dl (de 39 % à 2 %), de 74 % le nombre de patient dont les taux de LDL-C sont ≥ 130 mg/dl (de 62 % à 16 %) et de 45 % le nombre de ceux dont les taux de LDL sont ≥ 100 mg/dl (de 98 % à 54 %). Les réductions observées s’ajoutent à celles obtenues grâce au traitement de fond suivi par les patients. Aucun changement significatif dans les taux de LDL-C n’a été observé chez les patients traités par placebo.

« Ces résultats donnent à penser que l’impact de mipomersen sur l’arsenal thérapeutique pourrait être significatif, tant dans les pays comme l’Allemagne où la LDL-aphérèse est largement disponible et où le seuil d’admissibilité à ce traitement est relativement bas, que dans les pays comme les États-Unis où l’aphérèse est beaucoup moins répandue », a déclaré le Dr Parhofer. « Mipomersen a le potentiel de réduire le recours à la LDL-aphérèse chez un nombre important de patients et pourrait aussi devenir une nouvelle option thérapeutique importante pour ceux qui sont admissibles à une LDL-aphérèse mais n’y ont pas accès ou ne tolèrent pas son impact sur leur qualité de vie. »

Genzyme entend déposer une demande d’AMM en Europe pour mipomersen pour le traitement de patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote et d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère au début du troisième trimestre de cette année. Genzyme prévoit également le dépôt d’une demande auprès de la FDA dans l’indication hypercholestérolémie familiale homozygote au deuxième semestre de cette année. Genzyme et Isis ont terminé les quatre études de Phase III dont les résultats seront versés aux dossiers de demande d’AMM que les entreprises entendent présenter au Etats-Unis et en Europe.

C omme annoncé précédemment, l’étude de Phase III du mipomersen chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote a atteint son critère d’évaluation principal avec une réduction de 25 % du LDL-cholestérol, alors que l’étude de Phase III chez des patients souffrant d’hypercholestérolémie à haut risque de coronaropathie a atteint son critère d’évaluation principal avec une réduction du taux de LDL-C de 37 %. Les deux études ont également atteint leurs critères d’évaluation secondaires et tertiaires, lesquels incluaient la réduction en pourcentage du taux de Lp(a).

Dans les quatre études de phase III, les effets secondaires les plus fréquemment observés étaient des réactions au site d’injection et des symptômes pseudo-grippaux. Des élévations persistantes des transaminases hépatiques (ALAT) supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (ULN) ont été observées chez 8 % des patients traités par mipomersen dans les quatre études. Persistantes s’entendaient d’élévations consécutives à au moins une semaine d’intervalle. Des mesures effectuées par IRM ont montré une augmentation médiane modérée de la graisse hépatique. Aucun patient n’a présenté de changements dans les autres valeurs biologiques indicatrices d’un dysfonctionnement hépatique. D’une manière générale, l’augmentation des taux d’ALAT et de graisse hépatique semble être associée à une baisse rapide et importante du taux de LDL-C.

« Mipomersen est un excellent exemple du potentiel de la technologie antisens et des réponses qu’elle peut apporter à des besoins médicaux majeurs », a indiqué Stan C. Crooke, Président et Directeur Général d’Isis Pharmaceuticals. « Nous sommes impatients de déposer les demandes d’approbation, lesquelles nous permettront d’accélérer la mise à disposition du mipomersen aux patients qui ont le plus besoin de nouveaux traitements. »

Source : sanofi








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