Edition du 08-08-2022

AB Science : autorisation de l’ANSM pour initier une étude avec la molécule AB8939 dans le traitement de la leucémie myéloïde aiguë

Publié le mardi 19 octobre 2021

AB Science a annoncé avoir reçu l’autorisation de l’ANSM d’initier une étude clinique de Phase I/II (AB18001) évaluant la molécule AB8939 chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) en rechute/réfractaire et de syndrome myélodysplasique (SMD) réfractaire. Cette autorisation intervient quelques semaines seulement après avoir reçu une autorisation similaire de l’autorité de santé canadienne [1].

Le professeur Nobert Vey, MD, investigateur principal de l’étude et Directeur de la Recherche Clinique à l’Institut Paoli-Calmettes, a déclaré : « Nous sommes très enthousiastes à l’idée de démarrer le développement clinique d’AB8939. AB8939 appartient à une classe de médicaments déjà utilisés dans divers cancers, cependant, AB8939 dispose d’un potentiel supérieur dans la mesure où il a été conçu pour contrecarrer les mécanismes courants de résistance aux médicaments. De nombreuses données non-cliniques générées à l’Institut Paoli-Calmettes sont déjà disponibles et suggèrent que AB8939 est particulièrement bien adapté au traitement de la leucémie myéloïde aiguë en rechute/réfractaire ».

Comme précédemment communiqué [1], AB8939 est un déstabilisateur de microtubules synthétique de nouvelle génération, capable de contrecarrer la multirésistance aux médicaments et susceptible d’être largement utilisé comme puissant médicament anticancéreux. Les microtubules jouent un rôle crucial dans de multiples fonctions cellulaires, et sont donc une cible importante dans le traitement du cancer. En effet, les chimiothérapies qui ciblent les microtubules, comme les taxanes et les vinca-alcaloïdes, comptent parmi les traitements anticancéreux les plus efficaces. Malheureusement, le développement de la résistance aux médicaments (par exemple, via les pompes d’efflux Pgp qui transportent les médicaments hors des cellules cancéreuses) limite souvent leur efficacité clinique.

Les principales caractéristiques d’AB8939 sont qu’il contourne les difficultés associées à la multirésistance aux médicaments dépendant de la Pgp et qu’il n’est pas désactivé par une enzyme appelée myélopéroxydase, ce qui constitue un avantage par rapport aux chimiothérapies existantes. En outre, AB8939 est un médicament synthétique, ce qui constitue une caractéristique distinctive et un autre avantage par rapport aux traitements existants.

Le potentiel thérapeutique d’AB8939 a été démontré par une série de résultats précliniques [2-4]. Les données in vivo provenant d’un modèle de souris PDX (Patient Derived Xenograft) hautement résistant à l’Ara-C ont montré que AB8939, administré seul ou en association avec l’Ara-C, augmentait la survie par rapport à l’Ara-C en monothérapie, avec une réduction significative des blastes dans le sang et une diminution de la croissance tumorale [2]. L’Ara-C est considéré comme le médicament cytotoxique cliniquement le plus pertinent pour le traitement de la LMA. Dans un autre exemple, des tumeurs cancéreuses provenant de patients souffrant de leucémie à mégacaryoblastes aiguë résistante (un sous-type de LMA) ont été transplantées chez des souris. Les données ont montré une réponse complète chez les souris traitées par AB8939, alors que la maladie progressait rapidement chez les animaux témoins [3]. Aucune toxicité apparente n’a été observée pendant la durée du traitement.

Sur la base de ces résultats, AB8939 a reçu la désignation de médicament orphelin dans le traitement de la LMA de la Food and Drug Administration (FDA) américaine [5].

La première indication dans laquelle AB8939 est développée est la leucémie myéloïde aiguë (LMA), un cancer hématologique à prolifération rapide qui prend naissance dans la moelle osseuse et passe rapidement dans le sang. La cytarabine (Ara-C) est la chimiothérapie standard actuelle pour le traitement de la LMA, cependant, la résistance au médicament est une limite majeure à son succès clinique. AB8939 a donc un fort potentiel en tant que traitement de deuxième ou troisième ligne chez les patients atteints de LMA qui ne sont pas aptes à recevoir une chimiothérapie intensive.

Les avantages d’AB8939 signifient qu’il est potentiellement applicable à un grand nombre d’autres indications oncologiques actuellement traitées par des médicaments inhibiteurs de microtubules (tels que les taxanes et les vinca-alcaloïdes) et en particulier les cancers hématologiques. La stratégie envisagée est de positionner AB8939 chez les patients présentant une cytogénétique anormale qui rend ces patients non-répondeurs à un traitement de première ligne.
AB8939 a été entièrement découvert par les laboratoires d’AB Science, qui conserve la pleine propriété des droits intellectuels, et reflète la priorité d’AB Science de développer des médicaments innovants visant à améliorer la vie des patients.

_______________________________

Références
[1] Communiqué de presse du 22 septembre 2021

[2] Goubard A, Humbert M, Mansfield C, Hermine O, Dubreuil P, et al. In Vivo Assessment of the Next Generation Microtubule-Destabilizing Agent AB8939 in Patient-derived Xenograft Models of Acute Myeloid Leukemia. Blood (2019) 134 (Supplement_1): 5142. doi.org/10.1182/blood-2019-127143

[3] Goubard A, Humbert M, Mansfield C, Hermine O, Dubreuil P, et al. AB8939, a Microtubule-Destabilizing
Agent with Potential to Overcome Multidrug Resistance, is Active Across the Range (M0–M7) of Acute Myeloid Leukemia Subtypes. Blood (2019) 134 (Supplement_1): 5154. doi.org/10.1182/blood-2019-127021

[4] Humbert M, Goubard A, Mansfield C, Hermine O, Dubreuil P, et al. Anticancer Activity of a Highly Potent Small Molecule Tubulin Polymerization Inhibitor, AB8939. Blood (2019) 134 (Supplement_1): 2075. doi.org/10.1182/blood-2019-122540

[5] Communiqué de presse du 7 novembre 2019

[6] National Cancer Institute (https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html)

Source et visuel : AB Science








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