Edition du 21-04-2019

Onxeo : nouveaux résultats précliniques d’AsiDNA™ en association avec les inhibiteurs de PARP

Publié le jeudi 12 juillet 2018

Onxeo : nouveaux résultats précliniques d’AsiDNA™Onxeo, société de biotechnologie spécialisée dans le développement de médicaments innovants en oncologie, notamment contre les cancers rares ou résistants, a annoncé les résultats positifs de nouvelles études précliniques d’AsiDNA™, son inhibiteur « first-in-class » de la réparation de l’ADN tumoral, en association avec des inhibiteurs de PARP (poly (ADP-ribose) polymerase).

Les résultats de ce programme extensif mettent en évidence la capacité d’AsiDNA™ à prévenir l’apparition de résistance, voire à inverser la résistance acquise par la cellule tumorale après traitements par un inhibiteur de PARP. Par ailleurs, ils montrent que l’association a une activité anti-tumorale hautement synergique dans des modèles in vivo de tumeurs solides résistantes aux inhibiteurs de PARP (recombinaison homologue conservée). Associés aux données préliminaires sur l’activité et la tolérance d’AsiDNA™ dans l’étude clinique DRIIV-1 attendues au quatrième trimestre 2018, ces résultats justifient un développement clinique évaluant AsiDNA™ en association avec des inhibiteurs de PARP, qui devrait débuter dès la fin de 2018.

Judith Greciet, Directeur Général d’Onxeo, déclare : « Onxeo conduit un plan de développement, notamment translationnel, ambitieux d’AsiDNA™, en association avec divers agents anticancéreux, afin de disposer des informations stratégiques pour déterminer les indications et combinaisons à cibler pour la suite du développement clinique dès que les premiers résultats de DRIIV-1 seront disponibles. Évaluer l’association d’AsiDNA™ avec les inhibiteurs de PARP est une priorité car leurs mécanismes d’action sont particulièrement complémentaires et ils ciblent des indications où les besoins médicaux non satisfaits restent importants. Les ventes d’inhibiteurs de PARP sont déjà conséquentes dans l’indication du traitement du cancer de l’ovaire et devraient progresser de manière importante à court terme, grâce à de nombreuses autres indications en cours de développement en oncologie. Nos études récentes indiquent que l’association d’AsiDNA™ avec des inhibiteurs de PARP leur permet de se libérer de la restriction liée aux mutations génétiques comme BRCA-, et montre une activité fortement synergique de l’association versus un inhibiteur de PARP seul. De plus, la combinaison semble à la fois prévenir l’apparition de résistance aux inhibiteurs de PARP et inverser la résistance acquise, ce qui pourrait permettre de prolonger sensiblement la durée du traitement avec un inhibiteur de PARP. Ainsi, un traitement associant AsiDNA™ et un inhibiteur de PARP pourrait élargir de manière considérable la population de patients éligibles aux inhibiteurs de PARP et améliorer l’efficacité du traitement, ce qui présente un intérêt majeur pour la communauté scientifique, l’industrie pharmaceutique et les patients dans le traitement des cancers résistants. »

AsiDNA™ est un inhibiteur first-in-class de la réparation de l’ADN, domaine appelé « DDR » (DNA Damage Response : Réponse aux Dommages de l’ADN), qui imite des cassures double-brins de l’ADN dans les cellules tumorales, activant les voies de réparation, détournant ces enzymes de réparation de leur cible et épuisant in fine la cellule, grâce à ce mécanisme unique d’agoniste et de leurre.

Les données montrent que dans les modèles in vitro de cancer du sein triple négatif (CSTN) avec recombinaison homologue conservée, et de cancer du poumon à petites cellules (CPPC), AsiDNA™ maintient l’expression de PARP1, l’enzyme de réparation inhibée par les inhibiteurs de PARP, et abolit l’émergence d’une résistance aux inhibiteurs de PARP, y compris dans des modèles de cancers résistants aux inhibiteurs de PARP. La régulation négative de l’enzyme PARP1 est un des mécanismes qui sous-tendent l’émergence de la résistance aux inhibiteurs de PARP1. Dans la mesure où AsiDNA™ hyperactive les enzymes de réparation, une régulation positive de l’expression de PARP1 après un traitement par AsiDNA™ ou par AsiDNA™ associé à un inhibiteur de PARP pourrait justifier l’utilisation d’AsiDNA™ en maintien de la sensibilité au traitement par des inhibiteurs de PARP.

De plus, l’association d’olaparib avec AsiDNA™ a fait plus que doubler le taux de réponse complète observé avec olaparib seul (71% vs. 33%) dans un modèle in vivo de CSTN avec recombinaison homologue conservée, et elle a inhibé la croissance tumorale dans un modèle murin de xénogreffe de cellules tumorales humaines de cancer de l’ovaire résistant à l’olaparib. Les modèles de xénogreffe dérivée d’un patient (PDX) sont considérés comme étant fortement prédictifs du comportement clinique2.

La société soumettra les résultats détaillés de ces études précliniques à des revues à comité de lecture de premier plan et à des conférences scientifiques internationales.

Françoise Bono, Directeur Scientifique d’Onxeo, conclut : « Ces données récentes valident notre approche originale du ciblage de l’ADN et confirment le vaste éventail d’opportunités pour notre molécule phare grâce à son mécanisme d’action unique. Notre équipe a construit un socle très robuste de preuves précliniques dans des modèles in vitro comme dans des modèles in vivo humanisés à fort pouvoir prédictif, qui montre le potentiel d’AsiDNA™ pour inverser la résistance aux inhibiteurs de PARP ainsi que la forte synergie créée par leur association. Il s’agit de la première étape de notre programme translationnel approfondi visant à confirmer le potentiel d’AsiDNA™ en association avec d’autres agents anticancéreux, tels que des composés de chimiothérapie ou de thérapie épigénétique, dont belinostat. Des données complémentaires sur ces autres possibilités d’association seront disponibles après l’été et permettront de guider le développement clinique d’AsiDNA™ vers des associations présentant un potentiel significatif d’amélioration thérapeutique. »

___________________________________

* Olaparib est le premier inhibiteur de PARP approuvé en décembre 2014 par la FDA et par l’EMA.

1 Montoni A, Robu M, Pouliot E, Shah GM. Resistance to PARP-Inhibitors in Cancer Therapy. Front Pharmacol. (2013 Feb) 27;4:18. doi: 10.3389/fphar.2013.00018

2 Tentler JJ, Tan AC, Weekes CD, et al. Patient-derived tumour xenografts as models for oncology drug development. (2012 Jun) Nature Reviews. Clinical Oncology (Review). 9 (6): 338–50. doi:10.1038/nrclinonc.2012.61

Source : Onxeo








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