Edition du 10-08-2022

Sanofi et Regeneron: résultats positifs de phase II pour un anticorps anti-PCSK9 à effet hypolipémiant

Publié le mardi 27 mars 2012

Le groupe pharmaceutique français Sanofi et la société de biotechnologie américaine Regeneron ont présenté lundi des données de deux études cliniques de phase II portant sur SAR236553/REGN727, nouvel anticorps monoclonal entièrement humanisé de haute affinité, administré par voie sous-cutanée, dirigé contre la pro-protéine PCSK9 (pro-protéine convertase subtilisine/kexine type 9), au 61e Congrès scientifique annuel de l’American College of Cardiology (ACC) à Chicago.

Ces données montrent que le traitement par SAR236553/REGN727 a permis de réduire significativement le taux moyen de cholestérol des lipoprotéines de faible densité (LDL-C ou mauvais cholestérol) dans des proportions allant de 40 % à 72 %, chez des patients présentant un taux élevé de LDL-C traités par des doses stables de statines au cours d’une période de traitement actif de 8 à 12 semaines.[1][2]

« Malgré les statines et un régime alimentaire, de nombreux patients continuent de présenter un taux élevé de LDL-C. Les recommandations cliniques évoluent et il est de plus en plus nécessaire de développer de nouveaux médicaments hypolipémiants », a indiqué le Dr James McKenney, Président et Directeur Général de National Clinical Research, Inc. et professeur émérite à la Faculté de pharmacie de la Virginia Commonwealth University aux États-Unis et investigateur principal de l’étude. « Ces résultats cliniques suggèrent que SAR236553/REGN727 pourrait permettre aux patients pour lesquels les statines sont insuffisantes de réduire davantage leur taux de LDL-C. »

Présentée lundi à l’occasion d’une séance de dernière heure consacrée aux études cliniques du congrès de l’ACC, l’« Étude DFI11565 », une étude clinique de phase II de recherche de dose, a recruté 183 patients présentant un taux élevé de LDL-C (supérieur ou égal à 100 mg/dl) malgré un traitement par des doses stables d’atorvastatine. L’objectif de l’étude était d’évaluer l’effet de l’ajout de SAR236553/REGN727 à un traitement de fond par statines. Cinq schémas posologiques différents ont été évalués. Le taux moyen de LDL-C des patient traités par SAR236553/REGN727 pendant 12 semaines a diminué de 40 % à 72 % par rapport aux valeurs de départ et s’est maintenu à ce niveau, contre 5 % pour les patients traités par placebo (p<0,0001). Les patients de l’étude ont été suivis pendant une durée totale de 20 semaines au titre de la tolérance.

Les effets indésirables les plus fréquents associés au traitement par SAR236553/REGN727 ont été les réactions au site d’injection. Des effets indésirables graves ont été observés chez un patient traité par placebo et trois patients faisant partie des groupes de traitement actif, dont un cas d’éruption cutanée diagnostiquée comme une vascularite leukocytoclasique. Six patients, tous sous traitement actif, ont arrêté prématurément le traitement à cause des effets indésirables. Les troubles musculaires sont restés rares et identiques dans tous les groupes de traitement. Aucune élévation significative des enzymes hépatiques ou des autres paramètres biologiques n’a été observée chez les patients sous traitement actif.

« Jusqu’à présent, SAR236553/REGN727 a démontré une efficacité notable sur la réduction du taux de LDL-C et un profil de tolérance généralement favorable », a indiqué George D. Yancopoulos, M.D., Ph.D., Directeur Scientifique de Regeneron et Président de Regeneron Research Laboratories. « L’inhibition de la pro-protéine PCSK9 ouvre de nouvelles perspectives en matière de réduction du taux de LDL-C chez les patients pour lesquels les traitements standards ne suffisent pas. »

Le mécanisme PCSK9 est l’un des meilleurs exemples du rôle que peut jouer la génétique dans l’identification de nouvelles cibles et dans le développement de nouveaux traitements.[3][4] Le rôle de PCSK9 dans le métabolisme des lipides a été découvert il y a quelques années dans le cadre d’études en population générale.[5]

« Les données génétiques montrent que les patients présentant naturellement des mutations conduisant à une perte de fonction de PCSK9 ont des taux de LDL-C significativement inférieurs et un risque beaucoup plus faible de maladie coronarienne », a indiqué le Dr Elias Zerhouni, Président Monde, Recherche et Développement de Sanofi. « Sur la base de ces résultats et des résultats de nos études de phase II, Sanofi et Regeneron sont impatients d’entamer le programme de phase III sur SAR236553/REGN727. »

Les données d’une étude distincte « Étude DFI11566 » ont été présentées hier dans le cadre d’une séance de communications orales au congrès de l’ACC. L’étude a recruté des patients atteints d’hypercholestérolémie primaire présentant un taux élevé de LDL-C (supérieur ou égal à 100 mg/dl) traités par une faible dose stable d’atorvastatine (10 mg). L’objectif principal de l’étude était de comparer l’effet sur la réduction du taux de LDL-C, lors du passage à une forte dose d’atorvastatine (80 mg) seulement ou à une forte dose d’atorvastatine associée à SAR236553/REGN727. Après huit semaines, le taux de LDL-C des patients traités par SAR236553/REGN727 plus atorvastatine 80 mg a diminué en moyenne de 73 %, contre une réduction moyenne de 17 % pour les patients passés à une dose d’atorvastatine 80 mg seulement (p<0,001). L’étude comportait également un troisième groupe traité par SAR236553/REGN727, associé à une faible dose stable d’atorvastatine. Les patients de l’étude ont été suivis pendant une durée totale de 16 semaines au titre de la tolérance.

Dans le cadre de cette étude, les événements indésirables les plus fréquents associés à SAR236553/REGN727 ont été des infections. Un effet secondaire indésirable grave a été observé dans le groupe SAR236553/REGN727 plus atorvastatine 80 mg (déshydratation) mais son lien avec le traitement n’a pas été établi.

Une étude de tolérance et d’innocuité à long terme de SAR236553/REGN727 (NCT01507831) est en cours chez des patients présentant une hypercholestérolémie non contrôlés par un traitement de fond hypolipémiant.[6] Sanofi et Regeneron lanceront plusieurs études cliniques de phase III sur SAR236553/REGN727 au 2e trimestre de 2012.

Dans le cadre de leurs accords de collaboration de recherche et développement, Sanofi et Regeneron co-développent SAR236553/REGN727.

Source : Sanofi

[1] McKenney JM, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the     safety and efficacy of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin     type 9 serine protease, REGN727/SAR236553, in patients with primary hypercholesterolemia. Presented at the 61st ACC Annual Meeting, Chicago, IL, USA; March     26, 2012. Abstract No. #306-10.

2] Roth E, et al. The effects of co-administering a monoclonal antibody to proprotein     convertase subtilisin/kexin 9, REGN727/SAR236553, with 10 and 80 mg atorvastatin compared to 80 mg alone in patients with primary hypercholesterolemia. Presented at the     61st ACC Annual Meeting, Chicago, IL, USA; March 26, 2012. Abstract No. #911-5.

[3] Seidah NG, et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): Liver regeneration and neuronal differentiation. PNAS 2003;100 :928-33.    

[4] Park SW, et al. Post-transcriptional regulation of low density lipoprotein receptor protein by proprotein convertase subtilisin/kexin Type 9a in mouse liver. J Biol Chem 2004;279:50630-8.    

[5] Cohen JC et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006;354:1264-72.

[6] Long-Term Safety and Tolerability of SAR236553 (REGN727) in High Cardiovascular Risk Patients With Hypercholesterolemia. Available at:     http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01507831. Last accessed 9 Feb 2012.








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