Edition du 07-10-2022

AB Science : nouvelles données positives pour le masitinib dans la Sclérose Latérale Amyotrophique

Publié le mercredi 21 juillet 2021

AB Science : nouvelles données positives pour le masitinib dans la Sclérose Latérale AmyotrophiqueAB Science  vient d’annoncer la publication d’un article intitulé ‘Long-term Survival Analysis of Masitinib in Amyotrophic Lateral Sclerosis’ dans la revue examinée par des pairs Therapeutic Advances in Neurological Disorders (TAND). Cette publication présente des données entièrement nouvelles sur l’analyse de la survie à long terme du masitinib en association au riluzole chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) dans le cadre de l’essai clinique randomisé AB10015.

Cet article ainsi que les informations complémentaires l’accompagnant sont librement accessibles sur le site de la revue à l’adresse suivante : https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/17562864211030365

L’analyse de survie a concerné tous les patients initialement recrutés dans l’étude AB10015 pendant une durée moyenne de 75 mois à partir de la date du diagnostic. Chez les patients atteints de SLA dont la sévérité de la maladie était légère ou modérée au moment de l’inclusion, il a été observé que le traitement avec le masitinib à la dose de 4,5 mg/kg/jour (n=50) en association au riluzole prolongeait la survie de 25 mois par rapport aux patients traités par le riluzole seul (n=63) (médiane de survie globale de 69 mois contre 44 mois, respectivement, P=0,037), avec une réduction du risque de décès de 44%. Les personnes atteintes de SLA légère ou modérée correspondent à des patients n’ayant pas subi de perte complète ou d’atteinte fonctionnelle sévère mesurée par le score ALSFRS au moment de l’initiation du traitement avec le masitinib (c’est-à-dire les patients ayant un score d’au moins 2 sur chaque composante individuelle du score ALSFRS-R). Cette population correspond étroitement à la population de patients recrutés dans l’étude confirmatoire de phase 3, AB19001.

Dr Jesús S. Mora, MD, Directeur de l’Unité ALS à l’Hopital San Rafael à Madrid et auteur principal de l’article a déclaré : « Cette publication représente une nouvelle étape scientifique importante dans la recherche d’un nouveau traitement dans la SLA. L’importance du gain de survie observé avec le masitinib par rapport au placebo est très encourageante et les données de l’étude AB10015 ont maintenant démontré un effet de traitement systématiquement significatif en termes de survie globale, de hazard ratio, de ralentissement du taux de déclin fonctionnel et de ralentissement de la détérioration de la fonction respiratoire et de la qualité de vie. »

Le professeur Albert Ludolph, professeur de neurologie et président du département de neurologie de l’hôpital universitaire et de la faculté de médecine d’Ulm en Allemagne, et coordonateur international de l’étude AB19001, a déclaré : « Ces données de survie à long terme, avec un suivi moyen de 75 mois depuis le diagnostic, suggèrent que le masitinib peut offrir un avantage substantiel de survie lorsque le traitement est initié avant une perte fonctionnelle sévère. Ces résultats sont cohérents avec l’objectif thérapeutique du masitinib qui vise à préserver les fonctions neuro-musculaires. L’étude confirmatoire de phase 3 en cours (AB19001), menée auprès de patients atteints de SLA présentant une perte de fonctionnalité légère ou modérée au moment de l’inclusion, correspond parfaitement à cette population. »

Ces données de survie ont été corroborées par l’effet observé sur les critères d’évaluation ∆ALSFRS-R à la semaine 48 et sur la survie sans progression (PFS, une analyse en fonction du temps) pour cette population de patients, ce qui confirme l’hypothèse d’un effet de traitement plus important lorsque le celui-ci est initié à un stade plus précoce de la maladie. Conformément aux résultats précédemment communiqués sur l’étude AB10015, aucun avantage en termes de survie à long terme n’a été observé pour la population globale de l’étude AB10015 avec le masitinib à la dose de 4,5 mg/kg/jour (c’est-à-dire indépendamment de la sévérité de la maladie au moment de l’inclusion ou du taux de progression du score ALSFRS-R après le début de la maladie) ou pour le bras de traitement masitinib à faible dose (3,0 mg/kg/jour).

Ces résultats de survie à long terme sont conformes au mécanisme d’action du masitinib, qui ralentit considérablement la progression de la maladie en lien avec la microglie et empêche la dénervation des jonctions neuromusculaires liée aux mastocytes ainsi que la neuroinflammation induite par les cellules de Schwann [3-7]. Sur la base de ce mécanisme d’action, le masitinib pourrait donner de meilleurs résultats s’il est administré au début de la progression de la maladie, lorsque les motoneurones de plus grande taille qui innervent les fibres de type IIb sont encore fonctionnels et capables de produire des ramifications terminales pour innerver à nouveau les plaques terminales précédemment dénervées (une meilleure capacité de production de ramifications permettrait de maintenir la fonction motrice plus longtemps et de ralentir le déclin du score ALSFRS-R).

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Références
[1] Mora JS; Bradley WG; Chaverri D, et al. Long-term Survival Analysis of Masitinib in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Ther Adv Neurol Disord 2021, Vol. 14: 1–16 doi:10.1177/ 17562864211030365
[2] Mora JS, Genge A, Chio A, et al. Masitinib as an add-on therapy to riluzole in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomized clinical trial. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2020;21(1-2):5-14. doi:10.1080/21678421.2019.1632346
[3] Harrison JM, Rafuse VF. Muscle fiber-type specific terminal Schwann cell pathology leads to sprouting deficits following partial denervation in SOD1G93A mice. Neurobiol Dis. 2020;145:105052. doi:10.1016/j.nbd.2020.105052
[4] Trias E, Kovacs M, King PH, et al. Schwann cells orchestrate peripheral nerve inflammation through the expression of CSF1, IL-34, and SCF in amyotrophic lateral sclerosis. Glia. 2020;68(6):1165-1181. doi:10.1002/glia.23768
[5] Trias E, et al. Mast cells and neutrophils mediate peripheral motor pathway degeneration in ALS. JCI Insight. JCI Insight. 2018;3(19):e123249. https://doi.org/10.1172/jci.insight.123249.
[6] Trias E, et al. Evidence for mast cells contributing to neuromuscular pathology in an inherited model of ALS. JCI Insight. 2017;2(20):e95934. https://doi.org/10.1172/jci.insight.95934.
[7] Trias E, et al. Post-paralysis tyrosine kinase inhibition with masitinib abrogates neuroinflammation and slows disease progression in inherited amyotrophic lateral sclerosis. J Neuroinflammation. 2016;13(1):177.

Source et visuel : AB Science








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