AB Science : une nouvelle publication indépendante confirme que le masitinib a une activité anti-virale contre le virus SARS-CoV-2 in vitro

AB Science a annoncé la publication des résultats d’une étude préclinique avec le masitinib dans le COVID-19. Les recherches menées par les scientifiques de l’Institut de Virologie Humaine (Guangzhou, Chine) ont été publiées dans la revue à comité de lecture mBIO (une revue de la Société Américaine de Microbiologie). L’article, intitulé « Engineering a reliable and convenient SARS-CoV-2 replicon system for analysis of viral RNA synthesis and screening of antiviral inhibitors »,[1] est librement accessible en ligne sur le site de la revue mBio https://mbio.asm.org/content/mbio/12/1/e02754-20.full.pdf

Cet article présente les résultats d’une nouvelle étude indépendante, menée par le professeur Yuewen Luo et ses collègues de l’Institut de virologie humaine (Guangzhou, Chine), décrivant le développement d’un système de réplication virale (réplicon) du SARS-CoV-2 in vitro pour le criblage à haut débit de médicaments antiviraux. De tels systèmes permettent de simuler, de façon pratique et sûre, la réplication du virus SRAS-CoV-2 pour analyser le rôle des différents gènes qu’il code, les effets des mutations desdits gènes ainsi que l’activité antivirale de petites molécules.

A partir d’une bibliothèque de 1 680 médicaments cliniquement approuvés, le masitinib a été l’un des cinq médicaments candidats sélectionnés pour une étude plus approfondie en raison de son puissant effet inhibiteur sur le système de réplicon et de sa capacité à bloquer la réplication virale du virus SRAS-CoV-2 sauvage. Dans chacun des modèles, réplicon et SRAS-CoV-2 sauvage, le masitinib a démontré une forte activité avec CI50 submicromolaire égale à 0,6 µM (il s’agit d’une mesure quantitative de la quantité d’une substance inhibitrice particulière nécessaire pour inhiber, in vitro, la réplication virale de 50 %). Cette valeur est équivalente à celle de l’inhibition de la réplication du SARS-CoV-2 par le masitinib dans un modèle de cellules épithéliales des voies respiratoires humaines. Il est important de noter qu’une telle concentration active (0,6 µM) est atteinte chez les patients humains à la dose thérapeutique (6 mg/kg/jour). Les auteurs ont conclu que leurs résultats étayaient l’hypothèse selon laquelle la synthèse de l’ARN du SARS-CoV-2 pourrait être directement dépendante de certaines voies de signalisation régulées par la phosphorylation, le masitinib étant un inhibiteur de tyrosines kinases. Ces nouveaux résultats établissent que le masitinib, en plus d’être un médicament antiviral direct qui bloque la 3CLPro, comme l’ont déjà montré les recherches de l’Université de Chicago [2], pourrait aussi probablement bloquer indirectement la réplication du virus par l’inhibition des kinases cellulaires. Ainsi, le masitinib, en tant qu’antiviral et anti-inflammatoire, pourrait être utilisé à tous les stades de la maladie COVID-19, seul ou en combinaison avec d’autres médicaments, y compris les antiviraux et/ou la dexaméthasone.

« Bien que des vaccins soient maintenant disponibles, il existe toujours un besoin de traitement antiviral et symptomatique pour les patients infectés par le SRAS-CoV-2. En outre, l’émergence de nouveaux variants du coronavirus apparemment plus transmissibles a suscité des inquiétudes quant à l’efficacité des vaccins et des anticorps monoclonaux existants. Cette recherche a démontré pour la deuxième fois que, dans des conditions in vitro, le masitinib exerce un puissant effet antiviral sur le virus du SRAS-CoV-2. Ces résultats, considérés conjointement avec les données publiées l’année dernière par l’Université de Chicago [2], soulignent encore davantage le potentiel du masitinib en tant que traitement efficace du COVID-19. Ils fournissent une vérification indépendante de l’action antivirale du masitinib, et réaffirment de manière importante que la concentration inhibitrice efficace est à un niveau qui peut être atteint in vivo. Ce dernier point renforce la justification du programme de développement clinique du masitinib dans COVID-19, et signifie que les essais cliniques approfondis du masitinib chez les patients atteints de COVID, qui sont déjà en cours, sont encore plus essentiels », a déclaré le professeur Olivier Hermine, président du comité scientifique d’AB Science et membre de l’Académie des Sciences.

Pour rappel, l’article de l’Université de Chicago rapporte les résultats d’une étude indépendante menée par le professeur Savas Tay de la Pritzker School for Molecular Engineering (Université de Chicago, USA) [2,3]. À partir d’une bibliothèque de 1 900 médicaments utilisés cliniquement, soit approuvés pour un usage humain, soit en phase avancée de développement clinique, le masitinib s’est distingué par sa capacité à inhiber complètement l’activité de la réplication du virus du SRAS-CoV-2. L’équipe de recherche a remarquablement élucidé le mécanisme d’action du masitinib contre le CoV-2 du SRAS, en montrant que le masitinib inhibe la protéase 3CLpro, la principale protéase du CoV-2 du SRAS qui est cruciale pour l’infection et la reproduction du virus, en se liant directement au site catalytique de l‘enzyme.

AB Science a reçu l’autorisation de l’Agence nationale du médicament (ANSM) d’initier une étude clinique évaluant le masitinib en association avec l’isoquercétine pour le traitement de COVID-19 [4]. Cette étude (AB20001) est un essai clinique ouvert de phase 2 randomisé (1:1) visant à évaluer la sécurité et l’efficacité du masitinib associé à l’isoquercétine chez des patients hospitalisés atteints de COVID-19 modéré et grave. L’étude recrutera 200 patients (âge ≥18 sans limite d’âge supérieure) dans des centres médicaux en France et dans d’autres pays. L’objectif principal est d’améliorer l’état clinique des patients après 15 jours de traitement.

[1] Luo Y, Yu F, Zhou M, et al. 2021. Engineering a reliable and convenient SARS-CoV-2 replicon system for analysis of viral RNA synthesis and screening of antiviral inhibitors. mBio 12:e02754-20. https://doi.org/10.1128/mBio.02754-20.

[2] Drayman N, Jones KA, Azizi S-A, et al. Drug repurposing screen identifies masitinib as a 3CLpro inhibitor that blocks replication of SARS-CoV-2 in vitro. bioRxiv 2020.08.31.274639; doi: https://doi.org/10.1101/2020.08.31.274639

[3] Communiqué de presse AB Science du 3 septembre 2020. http://www.ab-science.com/years/2020/

[4] Communiqué de presse AB Science du 6 mai 2020. http://www.ab-science.com/years/2020/

Source : AB Science