bluebird bio a reçu l’AMM de la Commission Européenne pour la thérapie génique Skysona

bluebird bio vient d’annoncer que la Commission Européenne (EC) a accordé une autorisation de mise sur le marché pour Skysona (élivaldogène autotemcel, Lenti-D™), une thérapie génique administrée en une seule fois pour le traitement de l’adrénoleucodystrophie cérébrale débutante chez les patients âgés de moins de 18 ans présentant une mutation du gène ABCD1 et n’ayant pas de donneur de cellules souches hématopoïétiques (CSH) apparenté, issu de la fratrie, HLA (antigène leucocytaire humain ) compatible disponible.

Skysona est la première thérapie génique à avoir été approuvée au sein de l’Union Européenne pour le traitement précoce de l’adrénoleucodystrophie,1 une maladie neurodégénérative rare qui survient pendant l’enfance et qui peut entraîner une perte progressive irréversible de la fonction neurologique jusqu’au décès. 2,3,4

L’adrénoleucodystrophie (ALD) est une affection métabolique rare, liée au chromosome X, qui touche principalement les garçons.2,3,4 On estime que l’ALD est diagnostiquée chez un nouveau-né de sexe masculin sur 21 000 dans le monde.3,5 L’affection est due à des mutations du gène ABCD1 qui perturbent la production de la protéine de l’adrénoleucodystrophie (ALDP) ce qui entraîne une accumulation toxique d’acides gras à très longue chaîne (AGTLC), principalement dans la glande surrénale et la substance blanche de l’encéphale et de la moelle épinière.3 Environ 40 % des garçons atteints d’ALD développeront une CALD, la forme la plus sévère de la maladie.3 La CALD est une maladie neurodégénérative évolutive et irréversible qui implique la destruction de la myéline, la gaine protectrice des neurones nécessaires à la cognition et au contrôle musculaire.4,6 Les symptômes de la CALD apparaissent généralement pendant l’enfance (âge médian de 7 ans).7 Le diagnostic précoce de la CALD est essentiel car l’effet du traitement varie selon l’état clinique de la maladie.8,9,10,11,12,13,14 Ainsi, le traitement doit être administré avant une progression trop importante de la maladie.

« Skysona est la première et seule thérapie génique en une seule administration à avoir été approuvée au sein de l’Union Européenne pour les patients atteints de CALD, une maladie neurodégénérative dévastatrice. Nous sommes très reconnaissants envers toutes les personnes impliquées dans cette annonce, des patients et leurs familles, à toutes les personnes impliquées dans les essais cliniques, les régulateurs, les associations de patients, ainsi que l’ensemble de l’équipe de bluebird bio, » a déclaré Andrew Obenshain, Président de Severe Genetic Diseases chez bluebird bio. « bluebird bio a été créée avec la mission de développer une thérapie génique pour recoder génétiquement l’adrénoleucodystrophie. L’annonce d’aujourd’hui représente plus de 20 ans de recherche et développement qui ont posé les bases et ont rendu possible les thérapies géniques actuelles. »

Skysona est une thérapie génique administrée en une seule fois pour traiter les causes primaires de la dégénérescence neurologique de la CALD. Elle utilise la transduction ex vivo avec le vecteur lentiviral Lenti-D (LVV) pour ajouter des copies fonctionnelles du gène ABCD1 dans les cellules souches hématopoïétiques (sanguines) du patient. L’ajout d’un gène ABCD1 fonctionnel permet aux patients de produire la protéine de l’adrénoleucodystrophie (ALDP) censée faciliter la dégradation des AGTLC. On s’attend à ce que la production de la protéine de l’adrénoleucodystrophie ainsi que l’efficacité de Skysona perdurent pendant toute la vie du patient. Le but de la thérapie est d’arrêter la progression de la CALD et ainsi que de préserver autant que possible la fonction neurologique, dont les fonctions motrices et la capacité de communication. Il est important de noter qu’avec Skysona, le don de CSH d’une autre personne n’est pas nécessaire.

Auparavant, le seul traitement disponible pour la CALD était la transplantation de cellules souches hématopoïétiques d’un donneur, appelée allo-HSCT, associée à des complications sévères et une mortalité qui augmente pour les patients n’ayant pas de donneur apparenté.8 Il est estimé que plus de 80% des patients diagnostiqués avec une CALD n’ont pas de donneur apparenté.15

Skysona a été examiné dans le cadre du programme PRIME (PRIority MEdicines) de l’Agence Européenne des Médicaments (EMA) accordé en juillet 2018, après avoir reçu une désignation de Médicament Orphelin. L’autorisation de mise sur le marché est valide dans l’ensemble des 27 pays membre de l’Union Européenne, ainsi que la Norvège, le Liechtenstein et l’Islande.

Source : bluebird bio, Inc.

1 European Medicines Agency. Press release 21 May 2021. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/news/first-gene-therapy-treat-children-rare-inherited-neurological-disease. Last accessed 18 July 2021.
2 Moser HW. Adrenoleukodystrophy: phenotype, genetics, pathogenesis and therapy. Brain. 1997;120:1485–508.
3 Moser HW, Mahmood A, Raymond GV. X-linked adrenoleukodystrophy. Nature Clin Pract Neurol. 2007;3:140–51.
4 Musolino PL, Gong Y, Snyder JMT, et al. Brian endothelial dysfunction in cerebral adrenoleukodystrophy. Brain. 2015;138:3206–20.
5 Bezman L, Moser AB, Raymond GV, et al. Adrenoleukodystrophy: incidence, new mutation rate, and results of extended family screening. Ann Neurol. 2001;49:512–7.
6 Eglitis MA, Mezey E. Hematopoietic cells differentiate into both microglia and macroglia in the brains of adult mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94:4080–5.
7 Mallack EJ, Turk BR, Yan H, et al. MRI surveillance of boys with X-linked adrenoleukodystrophy identified by newborn screening: Meta-analysis and consensus guidelines. J Inherit Metab Disease. 2021;44:728–39.
8 Raymond GV, Aubourg P, Paker A, et al. Survival and functional outcomes in boys with cerebral adrenoleukodystrophy with and without hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25:538–48.
9 Polgreen LE, Chahla S, Miller W, et al. Early diagnosis of cerebral X-linked adrenoleukodystrophy in boys with Addison’s disease improves survival and neurological outcomes. Eur J Pediatr. 2011;170:1049–54.
10 Mahmood A, Raymond GV, Dubey P, et al. Survival analysis of haematopoietic cell transplantation for childhood cerebral X-linked adrenoleukodystrophy: a comparison study. Lancet Neurol. 2007;6:687–92.
11 Miller WP, Rothman SM, Nascene D, et al. Outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation for childhood cerebral adrenoleukodystrophy: the largest single-institution cohort report. Blood. 2011;118:1971–8.
12 Kühl JS, Kupper J, Baque H, et al. Potential risks to stable long-term outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for children with cerebral X-linked adrenoleukodystrophy. JAMA Netw Open. 2018;1:e180769.
13 van den Broek BTA, Page K, Paviglianiti A, et al. Early and late outcomes after cord blood transplantation for pediatric patients with inherited leukodystrophies. Blood Adv. 2018;2:49–60.
14 Boelens JJ, Chiesa R, Duncan C, et al. Outcomes of allogeneic hematopoietic stem cell transplant in patients with cerebral adrenoleukodystrophy vary by donor cell source, conditioning regimen, and stage of cerebral disease status. Presented at: 2020 Annual Meeting of the European Society for Blood and Marrow Transplantation [virtual]. August 29-September 1, 2020. Abstract O106.
15 Raymond GV, Aubourg P, Paker A, et al. Survival and Functional Outcomes in Boys with Cerebral Adrenoleukodystrophy with and without Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25:538–48
16 Kühl S. ElivaldogeneAutotemcel (eli-cel, Lenti-D) Gene Therapy for the Treatment of Cerebral Adrenoleukodystrophy: Updated Results from the Phase 2/3 ALD-102 Study and First Report on Safety Outcomes from the Phase 3 ALD-104 Study. Oral presentation (Presidential Symposium). 47th Annual Meeting of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT 2021); Virtual Congress, 14 – 17 March 2021.
17 Kemper AR, Brosco J, Comeau AM, et al. Newborn screening for X-linked adrenoleukodystrophy: evidence summary and advisory committee recommendation. Genet Med. 2017;19:121–6.
18 Hubbard WC, Moser AB, Liu AC, et al. Newborn screening for X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD): validation of a combined liquid chromatography-tandem mass spectrometric (LC-MS/MS) method. Mol Genet Metab. 2009;97:212–20.
19 Richmond PA, van der Kloet F, Vaz FM, et al. Multi-omic approach to identify phenotypic modifiers underlying cerebral demyelination in X-linked adrenoleukodystrophy. Front Cell Dev Biol. 2020;8:250.
20 Melhem ER, Loes DJ, Georgiades CS, et al. X-linked adrenoleukodystrophy: the role of contrast-enhanced MR imaging in predicting disease progression. AJNR Am J Neuroradiol. 2000;21:839–44.