Edition du 21-08-2018

Genkyotex : une étude de Phase 2 avec GKT831 dans la fibrose pulmonaire idiopathique

Publié le mercredi 1 août 2018

Genkyotex : une étude de Phase 2 avec le GKT831 chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathiqueGenkyotex, société biopharmaceutique et leader des thérapies NOX, a annoncé que le NIH (National Institutes of Health) aux États-Unis a octroyé une subvention1 de 8,9 M$ au Professeur Victor Thannickal de l’Université d’Alabama à Birmingham (UAB) pour financer un programme de recherche pluriannuel évaluant le rôle des enzymes NOX dans la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), une maladie pulmonaire chronique entraînant une fibrose des poumons.

L’élément central du programme sera la réalisation d’une étude de phase 2 d’une durée de 24 semaines avec le produit candidat phare de la Société, le GKT831, chez des patients atteints de FPI.

Les autres membres du consortium universitaire sont le Dr Steven Duncan de UAB, le Dr Gerard Criner de Temple University, le Dr Hyun Kim de l’Université du Minnesota, le Dr Kevin Flaherty de l’Université du Michigan, et le Dr Joseph Lasky de Tulane University. Le Professeur Thannickal et ses collègues ont déjà publié une étude majeure dans la revue Nature Medicine, démontrant le rôle déterminant de NOX4 dans le développement de la fibrose pulmonaire2. Dans une publication ultérieure dans la revue Science Translational Medicine, les chercheurs ont démontré que l’inhibition pharmacologique de NOX1/4 avec le GKT831 était associée à des effets antifibrotiques importants et à une survie prolongée dans un modèle rigoureux de fibrose pulmonaire chez des souris âgées3. Plusieurs autres modèles de pathologie pulmonaire ont montré que NOX1 stimulait le remodelage vasculaire, un facteur critique contribuant à la progression de la FPI4,5. Ces modèles précliniques ont aussi montré que le GKT831 réduisait efficacement le remodelage vasculaire et l’insuffisance cardiaque droite secondaire.

Cette étude de Phase 2 à l’initiative de chercheurs sera une étude randomisée, en double aveugle, contre placebo et à groupes parallèles, évaluant la sécurité et l’efficacité du GKT831 administré par voie orale chez des patients souffrant de FPI et recevant des traitements standards. Au total, 60 patients seront randomisés pour recevoir par voie orale le GKT831 ou le placebo pendant 24 semaines. Le critère d’évaluation primaire de l’étude sera la mesure, à la fin de la période de traitement de 24 semaines, des taux plasmatiques de o,o’-dityrosine, un produit d’oxydation covalente de résidus tyrosine des protéines, identifié comme étant un marqueur du stress oxydatif pulmonaire. Ce taux est particulièrement élevé chez les patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle6. Les principaux critères d’évaluation secondaires seront les modifications de la distance de marche en 6 minutes, de la capacité vitale forcée, et d’un scanner en haute résolution. Le début du recrutement des patients de l’étude est prévu pour le premier semestre 2019.

« Nous sommes heureux de porter nos travaux sur les enzymes NOX au stade clinique, » déclare le Professeur Thannickal. « Il est important de souligner que l’inhibition de NOX1/4 pourrait avoir un effet modificateur sur l’évolution de la maladie, en s’attaquant au remodelage fibrotique et vasculaire responsable de sa progression. Sur la base des données précliniques recueillies à ce jour, nous estimons que le GKT831 pourrait être un traitement efficace pour la FPI. Une activité antifibrotique marquée du GKT831 a déjà été mise en évidence dans des modèles précliniques, et nous nous réjouissons de pouvoir évaluer plus en profondeur ce candidat prometteur dans une étude clinique de Phase 2. »

« Nous attendons avec impatience le lancement de cette étude programmée de Phase 2 à l’initiative de chercheurs qui étendra l’évaluation clinique de GKT831 à une pathologie fibrotique supplémentaire, » explique le Dr Philippe Wiesel, Directeur Médical chez Genkyotex. « Nous manquons cruellement de traitements efficaces capables de retarder ou d’inverser la progression de la FPI, et ceci avec une bonne tolérance. Étant donné son profil, nous estimons que le GKT831 pourrait devenir une option thérapeutique importante dans cette indication. Nous tenons à remercier le consortium pour son engagement à soutenir et à conduire ce programme de recherche stratégique. »

Par ailleurs, le GKT831 est en cours d’évaluation dans deux autres études cliniques de Phase 2 distinctes, chez des patients atteints respectivement de fibroses hépatique et rénale.

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1 Les travaux cités dans cette publication ont bénéficié du soutien du NHLBI (National Heart, Lung, and Blood Institute) du National Institutes of Health, grâce à la subvention n° P01HL114470. Les auteurs assument l’entière responsabilité du contenu, qui ne représente pas nécessairement les positions officielles du National Institutes of Health.
2 Hecker L et al. NADPH Oxidase-4 Mediates Myofibroblast Activation and Fibrogenic Responses to Lung Injury. Nat Med. 2009 September; 15(9): 1077–1081. doi:10.1038/nm.2005
3 Hecker L et al. Reversal of persistent fibrosis in aging by targeting Nox4-Nrf2 redox imbalance. Sci Transl Med. 2014 Apr 9;6(231):231ra47
4 Barman S et al. Nox4 Is Expressed In Pulmonary Artery Adventitia And Contributes To Hypertensive Vascular Remodeling. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014 August; 34(8): 1704–1715. doi:10.1161/ATVBAHA.114.303848
5 Green DE et al. The nox4 inhibitor, gkt137831, attenuates hypoxia-induced pulmonary vascular cell proliferation. Am J Respir Cell Mol Biol. 2012; 47:718–726. [PubMed: 22904198]
6 Thannickal V et al. Oxidative Modifications of Protein Tyrosyl Residues Are Increased in Plasma of Human Subjects with Interstitial Lung Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Apr 15; 193(8): 861–868. PMID: 26575972

Source : Genkyotex

 








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