Edition du 22-10-2020

Hybrigenics : son inhibiteur USP7 actif dans des modèles précliniques de leucémie lymphoïde chronique

Publié le vendredi 19 mai 2017

Hybrigenics : son inhibiteur USP7 actif dans des modèles précliniques de leucémie lymphoïde chronique Hybrigenics a annoncé la publication d’un article scientifique (1) dans le journal Blood de l’American Society of Hematology par une équipe de chercheurs de Birmingham, en Grande-Bretagne, conduite par le Professeur T. Stankovic. Cet article décrit l’activité cytotoxique induite par l’inhibition de l’ « Ubiquitin-Specific Protease 7 » (USP7) sur les cellules de Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) humaines in vitro et in vivo.

Des chercheurs de l’Institut du Cancer et des Sciences Génomiques de l’Université de Birmingham et du Centre d’Hématologie Clinique de l’Hôpital Queen Elizabeth à Birmingham, en Grande-Bretagne, sous la conduite du Professeur T. Stankovic, ont étudié l’impact de l’inhibition d’USP7 sur les cellules de LLC humaines cultivées in vitro, ou in vivo sous forme de xénogreffes chez la souris. Ils ont utilisé l’interférence par ARN pour éteindre l’expression du gène d’USP7 ou l’HBX 19,818, une petite molécule chimique découverte et brevetée par Hybrigenics qui inhibe spécifiquement USP7, sur des cellules primaires de LLC prélevées chez 52 patients atteints de LLC ou sur la lignée cellulaire humaine Mec1.
L’inhibition d’USP7 par l’HBX 19,818 seul a entraîné la mort des cellules de LLC par accumulation d’ADN endommagé et non réparé. Ce mécanisme d’action précis fondé sur l’altération de la réparation de l’ADN est à la base d’une forte synergie avec les agents chimiothérapeutiques alkylant l’ADN, tels que le cyclophosphamide. Le cyclophosphamide est une des trois composantes de l’immuno-chimiothérapie standard pour le traitement de la LLC : le régime « FCR » pour Fludarabine-Cyclophosphamide-Rituximab.

De plus, l’HBX 19,818 seul s’est montré capable de tuer aussi les cellules de LLC chimio-résistantes, telles que la lignée cellulaire Mec1. Une fois greffées par injection à des souris immuno-déficientes, les cellules Mec1 envahissent tout l’organisme et s’accumulent tout particulièrement dans la rate. L’HBX 19,818 administré seul par injection intraveineuse deux fois par semaine pendant deux semaines à la dose de 5 ou 10 mg/kg, a entraîné une diminution du poids et de la densité en cellules Mec1 de la rate des animaux traités.

Hybrigenics a découvert deux séries chimiques d’inhibiteurs d’USP7, l’une réversible et l’autre irréversible, encore appelés « inhibiteurs suicide ». L’HBX 19,818 est le prototype de la série irréversible « suicide », brevetée dans le monde entier jusqu’en 2031. Un prototype de la série réversible, brevetée mondialement jusqu’en 2032, va bientôt être testé dans les mêmes modèles de LLC par la même équipe britannique.

« Cette étude valide l’importance de l’Ubiquitin-Specific Protease 7 (USP7) en tant que nouvelle cible thérapeutique potentielle pour le traitement de la Leucémie Lymphoïde Chronique. Hybrigenics est propriétaire de deux séries brevetées de petites molécules inhibant spécifiquement USP7, l’une réversible et l’autre irréversible, à laquelle appartient l’HBX 19,818. L’HBX 19,818 est le premier inhibiteur d’USP7 à révéler un potentiel pour tuer des cellules de Leucémie Lymphoïde Chronique aussi bien in vitro que dans des modèles précliniques in vivo chez la souris, seul ou en synergie avec le cyclophosphamide, une composante essentielle de l’immuno-chimiothérapie de référence pour le traitement de la Leucémie Lymphoïde Chronique. De plus, l’HBX 19,818 a montré la même activité en tant que principe actif unique sur des cellules de Leucémie Lymphoïde Chronique chimio-résistantes, » résume Rémi Delansorne, Directeur général d’Hybrigenics, qui ajoute : « Ces résultats, publiés dans le prestigieux journal scientifique Blood, représentent une démonstration préclinique très encourageante d’un potentiel thérapeutique. La marche à suivre pour Hybrigenics consiste désormais à choisir notre meilleure série et à l’optimiser chimiquement avant de pouvoir sélectionner un candidat médicament anticancéreux à développer. »

Le résumé de la publication peut être consulté en ligne : www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28495793

1 Agathanggelou et al., Blood 2017

Source : Hybrigenics








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