Edition du 21-01-2019

Poxel : de nouvelles données sur le PXL065 présentées à la Conférence NASH-TAG 2019

Publié le mardi 8 janvier 2019

Poxel : de nouvelles données sur le PXL065 présentées à la Conférence NASH-TAG 2019Poxel, société biopharmaceutique spécialisée dans le développement de traitements innovants des maladies métaboliques, dont le diabète de type 2 et la stéatohépatite non alcoolique (NASH), a annoncé aujourd’hui la présentation orale de données sur le PXL065, le stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisée par substitution au deutérium, à la Conférence NASH-TAG 2019.

La présentation, intitulée « PXL065, Pioglitazone (pio), and Thiazolidinediones (TZDs): Unravelling Pio’s superior efficacy for NASH and role of stereoisomers » (PXL065, Pioglitazone (pio), et Thiazolidinediones (TZD) : explication de l’efficacité supérieure de la pioglitazone dans le traitement de la NASH et rôle des stéréoisomères), s’est déroulée le 5 janvier 2019 à Park City, Utah, aux États-Unis.

La présentation a mis en évidence des aspects clés liés aux rôles pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD) des stéréoisomères appartenant à la classe des thiazolidinediones (TZD), ainsi que leur pertinence potentielle pour le traitement de la NASH. Des représentants des TZD sont la rosiglitazone, la pioglitazone et la lobéglitazone, toutes étant des mélanges de stéréoisomères R et S présentant une interconversion entre chaque stéréoisomère. Des études menées chez l’animal et/ou chez l’homme ont montré que ces composés possèdent une efficacité variable dans le traitement de la NASH.

Les principales observations présentées étaient 1) la comparaison entre la stéréosélectivité marquante de la PK de la pioglitazone en fonction de l’espèce, et celle d’autres TZD, 2) la comparaison des différences inattendues de l’activité sur le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes gamma (PPARγ) entre les huit stéréoisomères présents dans la pioglitazone et ses deux métabolites actifs, et 3) la stabilisation des stéréoisomères de la pioglitazone par substitution au deutérium pour caractériser et identifier la R-pioglitazone comme le stéréoisomère de choix pour le traitement de la NASH.

Les données présentées ont démontré que chaque stéréoisomère de la pioglitazone et ses métabolites actifs possèdent une activité PPARγ différente. D’autres données montrent que le PXL065 est un inhibiteur du transporteur mitochondrial du pyruvate (MPC), sans activité PPARγ dans un test de recrutement de cofacteurs. Des études sur le PXL065 dans des modèles murins ont démontré les bénéfices hépatiques de la pioglitazone chez des patients atteints de NASH. Dans des modèles précliniques, PXL065 était associé à une prise de poids et une rétention hydrique réduites ou nulles, ces effets secondaires étant principalement associés au stéréoisomère S de la pioglitazone, actif sur le récepteur PPARγ.

« Les effets bénéfiques des TZD dans la NASH ont été historiquement associés à l’activation du récepteur PPARγ, mais il est possible qu’ils soient plutôt dus à un effet de modulation mitochondriale » déclare Thomas Kuhn, Directeur Général de Poxel. « Sachant que le mécanisme d’action du PXL065 passe par l’inhibition du transporteur mitochondrial MPC, le PXL065 devrait avoir des effets bénéfiques sur le ballonnement des hépatocytes, l’inflammation et la stéatose, trois cibles thérapeutiques clés de la NASH. »

L’efficacité thérapeutique de la pioglitazone (Actos*), un médicament autorisé pour le traitement du diabète de type 2, a été démontrée dans le traitement de la NASH, même chez des patients avec une fibrose à un stade avancé. Cependant, ses effets secondaires liés au récepteur PPARγ, tels que la prise de poids, les fractures osseuses et la rétention hydrique, limitent son utilisation et son potentiel thérapeutiques. Le PXL065 offre une nouvelle approche pour le traitement de la NASH et pourrait potentiellement conserver les bénéfices pharmacologiques de la pioglitazone requis pour le traitement de la NASH, tels qu’une réduction de la stéatose, de l’inflammation, du ballonnement des hépatocytes, et de la fibrose dans le foie, tout en réduisant les effets secondaires associés au récepteur PPARγ, qui semblent être associés au stéréoisomère S de la pioglitazone.

*Actos est le nom commercial de la pioglitazone et une marque déposée par Takeda Chemical Industries, Ltd.

Source : Poxel








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