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Thérapie génique : résultats encourageants pour la gamma-sarcoglycanopathie

Publié le mardi 17 janvier 2012

Les résultats de l’essai de thérapie génique de phase I pour la gamma-sarcoglycanopathie, une maladie neuromusculaire rare, viennent d’être publiés dans la revue Brain, le 11 janvier 2012. Débuté en décembre 2006, cet essai, dont le promoteur est Généthon, le laboratoire de l’AFM-Téléthon, a été mené à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière (AP-HP) au sein de l’Institut de Myologie et du service de médecine interne par les Pr Serge Herson et Olivier Benveniste, investigateurs principaux.

Son objectif était d’évaluer la tolérance à l’injection locale de doses croissantes d’un vecteur viral AAV portant le gène normal de la gamma-sarcoglycane (la protéine défectueuse dans cette maladie), mais aussi la réaction immunitaire locale et systémique, ainsi que la qualité du transfert de gène dans les muscles injectés, en termes d’efficacité, d’expression et de distribution.

Neuf malades non ambulatoires, âgés de 16 à 38 ans, ont été inclus de décembre 2006 à décembre 2009. Trois doses croissantes de vecteurs viraux AAV1 transportant le gène normal de la gamma-sarcoglycane ont été injectées dans un muscle de l’avant-bras. Un mois après l’injection, la zone traitée a fait l’objet d’une biopsie et a été analysée.

Cet essai livre aujourd’hui ses résultats et ils sont encourageants. Tout d’abord, les injections ont été bien tolérées, sans effets indésirables physiques ou biologiques. En outre, chez cinq malades, les analyses ont détecté la présence d’ARN du gène thérapeutique, c’est-à-dire du matériel génétique intermédiaire entre le gène et la protéine. L’analyse immunohistochimique du muscle injecté montre l’expression de la protéine ?SGC chez les trois patients qui ont reçu la dose la plus forte. Par ailleurs, chez l’un de ces malades qui a reçu la plus forte dose de traitement, la protéine normale s’exprime en western blot dans les fibres musculaires. Grâce à la thérapie génique, la protéine gamma-sarcoglycane manquante est donc de nouveau produite. Pour Serge Herson, investigateur principal de l’essai : « Les résultats de cet essai vont au-delà de nos espérances : outre le constat de l’absence de toxicité du traitement qui était l’objectif principal de cette étude, nous avons pu avancer sur d’autres aspects comme l’organisation pratique d’un tel essai, l’immunologie et même la dose optimale pour traiter efficacement un ensemble de muscles. Ce résultat est d’autant plus intéressant qu’il signifie que nous avons établi la dose à partir de laquelle le traitement devient efficace. Or, là encore, c’est un fait rarissime pour un essai de phase I. »

Aujourd’hui, médecins et chercheurs de Généthon, de l’Institut de Myologie et de la Pitié-Salpêtrière (AP-HP) poursuivent leurs travaux. Ils envisagent un nouvel essai utilisant un vecteur AAV8 pour traiter un membre complet.

La gamma-sarcoglycanopathie est une dystrophie musculaire des ceintures de type 2C (LGMD2C). Elle est due un déficit en gamma-sarcoglycane. Les sarcoglycanes forment un complexe situé dans la membrane des cellules musculaires qui concourt à la stabilité et à la résistance mécanique de la membrane de la cellule lors des contractions du muscle. Un déficit dans un seul des sarcoglycanes entraine souvent la disparition du complexe entier. La fragilisation de la membrane de la fibre musculaire qui en résulte serait un des mécanismes de dégénérescence de la fibre musculaire.

La gamma-sarcoglycanopathie se caractérise par une faiblesse musculaire progressive dans laquelle les muscles des ceintures humérale ou pelvienne sont principalement touchés. Une hypertrophie des mollets et une macroglossie sont fréquemment observées. Dans les formes les plus graves, les premiers signes apparaissent dès l’âge de 3 ou 5 ans et, dans les formes les plus modérés, ils surviennent entre 10 et 40 ans. Les populations du bassin méditerranéen (Maghreb) et tziganes résidant en Europe sont particulièrement concernées. Il n’existe aujourd’hui aucun traitement curatif pour cette maladie neuromusculaire.

Pour en savoir plus :

Source : A phase I trial of adeno-associated virus serotype 1-gamma-sarcoglycan gene therapy for limb girdle muscular dystrophy type 2C – Brain 2012; doi: 10.1093/brain/awr342, publié le 11 janvier 2012 et disponible sur ce lien : http://brain.oxfordjournals.org/cgi/reprint/awr342?ijkey=jz7sxUCEa0w0jpv&keytype=ref

Serge Herson 1, Faycal Hentati 2, Aude Rigolet 1, Anthony Behin 3, Norma B Romero 3, France Leturcq 4, Pascal Laforêt 3, Thierry Maisonobe 3, Rim Amouri 2, Hafedh Haddad 5, Muriel Audit 6, Marie Montus 5, Carole Masurier 5, Bernard Gjata 5, Christophe Georger 5, Mustapha Cheraï 7, Pierre Carlier 3, Jean-Yves Hogrel 3, Ariane Herson 3, Yves Allenbach 1, François M Lemoine 7, David Klatzmann 7, H Lee Sweeney 8, Richard C. Mulligan 9, Bruno Eymard 3, Didier Caizergues 5, Thomas Voit 3, Olivier Benveniste 1.

1 Université Pierre et Marie Curie, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Médecine Interne 1, Paris, 75013, France
2 Department of Molecular Neurobiology and Neuropathology, National Institute of Neurology, La Rabta, Tunis, 1007, Tunisia
3 Université Pierre et Marie Curie, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Institut de Myologie, Paris, 75013, France
4 Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Cochin, Laboratoire Biochimie Génétique, Paris, 75014, France
5 Genethon, Evry, 91000, France
6 Genosafe, Evry, 91000, France
7 Université Pierre et Marie Curie, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Pitié-Salpêtrière, CNRS UMR 7211, Paris, 75013, France
8 Department of Physiology, School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, 19104, USA
9 Harvard Gene Therapy Initiative, Department of Genetics, Harvard Medical School, Boston, 02115, USA

Source : AFM








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