Edition du 26-11-2022

Genfit : feu vert de la FDA pour son protocole d’essai clinique de Phase 2 pour elafibranor dans la NASH pédiatrique

Publié le mercredi 13 mars 2019

Genfit : feu vert de la FDA pour son protocole d'essai clinique de Phase 2 pour elafibranor dans la NASH pédiatriqueGenfit, société biopharmaceutique de phase avancée focalisée sur la découverte et le développement de solutions thérapeutiques et diagnostiques innovantes dans le domaine des maladies du foie, notamment d’origine métabolique, a annoncé l’approbation par la FDA du protocole d’un essai clinique pédiatrique de Phase 2 évaluant elafibranor chez des enfants et adolescents atteints de NASH.

Premier essai pédiatrique NASH basé sur de solides données de Phase 2 chez l’adulte

Elafibranor est en position idéale pour être évalué chez l’enfant et l’adolescent atteint de NASH, au regard de ses résultats concluants de Phase 2 dans la NASH[1] adulte :

. Efficacité sur la « résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose » (26% elafibranor vs 5% placebo ; p-value 0,02), critère d’évaluation réglementaire pour une autorisation de mise sur le marché, basé sur une biopsie, et visant les causes de progression de la maladie ;

. Profil cardiovasculaire avantageux (réduction des taux de LDL, TG, HDL, amélioration de la sensibilité à l’insuline), reconnu comme un élément important pour les patients NASH ;

. Aucune inquiétude soulevée quant au profil de sécurité et de tolérabilité, paramètres essentiels dans le cadre d’une maladie chronique et silencieuse comme la NASH.

Sur la base de ces preuves cliniques, GENFIT avait déjà obtenu l’approbation de son PSP (Pediatric Study Plan) par la FDA ainsi que l’approbation de son PIP (Pediatric Investigation Plan) par l’EMA (European Medicines Agency), ouvrant ainsi la voie au lancement de cet essai pédiatrique inédit. La randomisation des premiers patients devrait commencer dans les prochaines semaines.

Design de l’étude

. Étude destinée à évaluer le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique ainsi que le profil de sécurité et de tolérabilité de deux doses d’elafibranor (80 mg et 120 mg) ;
. 20 patients âgés de 8 à 17 ans, atteints de NASH ;
. Durée de 12 semaines ;
. Étude ouverte ;
. Randomisée sur deux bras ;
. Multicentrique aux États-Unis.

Le fardeau de la NASH dans la population pédiatrique

La maladie du foie gras, ou NAFLD (nonalcoholic fatty liver disease) constitue l’anomalie hépatique la plus couramment diagnostiquée chez les enfants[2], et est associée à l’insulinorésistance et l’hypertriglycéridémie[3]. La NAFLD est considérée comme la manifestation hépatique du syndrome métabolique, et devrait être suspectée chez tous les enfants et adolescents en surpoids ou obèses[4].

Des chiffres inquiétants, collectés en 1988 et 2010 chez plus de 8000 enfants et adolescents américains (participant à l’étude NHANES) font état d’un triplement des taux de NAFLD, de 3.3% à 10.1%, et d’une prévalence de la NASH presque multipliée par cinq, passant de 0.7% à 3.4% sur cette même période, provoquant des maladies hépatiques sévères[5].

Les études démontrent également que 17% des enfants américains atteints de NAFLD présentent probablement une fibrose[6]. Parmi les enfants obèses, ceux présentant un syndrome métabolique ont trois fois plus de risques de développer une NAFLD que les enfants présentant une fonction métabolique normale[7]. Il existe une différence statistiquement significative entre la NASH et la NAFLD, mettant en évidence un risque cardiovasculaire plus élevé chez les enfants atteints de NASH[8].

Dr. Joel Lavine, MD, Ph.D., Co-président du NASH CRN (NIDDK), Professeur et Chef de Gastroentérologie/Hépatologie/Nutrition Pédiatrique, Columbia University, New-York, USA a commenté: « L’obésité pédiatrique est un diagnostic problématique pour les enfants, leurs familles et la communauté médicale plus globalement. La prévalence de la NASH chez l’enfant est en augmentation rapide – conséquence directe des modes de vies modernes, d’habitudes alimentaires dégradées et d’activité physique insuffisante – provoquant une inquiétude importante chez les hépatologues, gastroentérologues et diabétologues dans le monde entier. L’essai évaluant elafibranor dans la NASH pédiatrique est le premier du genre, et constitue une étape-clé dans l’écosystème de la NASH. Le rationnel scientifique, basé sur les résultats cliniques d’une Phase 2 effectuée chez l’adulte est solide. Le profil de sécurité neutre d’elafibranor couplé à son efficacité cardiométabolique pourrait répondre aux besoins médicaux majeurs auxquels ces enfants font face. En l’absence d’intervention efficace, les enfants présentant une dysfonction métabolique sont à risque de progression vers la fibrose avancée, le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires. C’est pour cette raison que la communauté scientifique attend avec impatience les résultats d’elafibranor dans cette population NASH. »

Dean Hum, Directeur Général Adjoint de GENFIT, a ajouté : « L’initiation d’un essai de Phase 2 évaluant elafibranor dans la NASH pédiatrique est déterminante, puisqu’il n’existe à notre connaissance aucune autre molécule ayant démontré une efficacité clinique chez l’adulte dans une Phase 2b NASH, qui ait progressé dans le cadre d’une évaluation pédiatrique. Au regard du nombre important d’enfants entre 8 et 17 ans atteints de NASH, GENFIT se réjouit d’explorer la possibilité d’apporter à ces enfants et adolescents une option de traitement dans un futur proche. Au-delà de l’utilisation clinique d’elafibranor, nous pensons que les données scientifiques générées grâce à l’essai seront hautement utiles pour les médecins cherchant à lutter contre cette maladie, et auront un impact fort dans le domaine encore immature de la NASH pédiatrique. »

[1] Ratziu, et al. (2016). Elafibranor, an Agonist of the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-a and -d, Induces Resolution of Nonalcoholic Steatohepatitis Without Fibrosis Worsening. Gastroenterology, 150(5), pp.1147-1159.e5.
[2] Schwimmer, et al. (2006). Prevalence of Fatty Liver in Children and Adolescents. Pediatrics, 118(4), pp.1388-1393.
[3] Schwimmer, J., Pardee, P., Lavine, J., Blumkin, A. and Cook, S. (2008). Cardiovascular Risk Factors and the Metabolic Syndrome in Pediatric Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Circulation, 118(3), pp.277-283.
[4] Nobili, V., et al. (2015). Nonalcoholic Fatty Liver Disease. JAMA Pediatrics, 169/2: 170.
[5] Selvakumar, et al. (2016). Reduced lysosomal acid lipase activity – A potential role in the pathogenesis of non alcoholic fatty liver disease in pediatric patients. Digestive and Liver Disease, 48/8: 909-913.
[6] Africa et al., In Children With Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Zone 1 Steatosis Is Associated With Advanced Fibrosis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2017.
[7] Papandreou, D., Karavetian, M., Karabouta, Z., & Andreou, E. (2017). Obese Children with Metabolic Syndrome Have 3 Times Higher Risk to Have Nonalcoholic Fatty Liver Disease Compared with Those without Metabolic Syndrome. International Journal of Endocrinology, 2017: 1-5.
[8] AASLD, Poster 20-96, Konomi et al., 2017, NASH CRN, Vos, 2017.

Source : GENFIT








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