Edition du 20-09-2018

Hybrigenics reçoit un brevet européen protégeant des inhibiteurs de la protéase spécifique de l’USP8

Publié le mercredi 7 juin 2017

Hybrigenics reçoit un brevet européen protégeant des inhibiteurs  de la protéase spécifique de l'USP8Hybrigenics a annoncé la délivrance d’un brevet européen protégeant une nouvelle série de petites molécules inhibant l’Ubiquitin-Specific Protease 8 (USP8). A cette occasion, le groupe biopharmaceutique met en avant le potentiel d’USP8 en tant que cible thérapeutique innovante pour la découverte de médicaments contre le cancer du poumon et la maladie de Cushing.

La recherche pionnière d’Hybrigenics dans le domaine des protéases spécifiques de l’ubiquitine (« Ubiquitin-Specific Proteases », USPs) a déjà abouti à la délivrance mondiale de nombreux brevets protégeant deux séries d’inhibiteurs spécifiques d’USP7. Un de ces composés s’est montré actif dans des modèles précliniques de leucémie lymphoïde chronique humaine. Hybrigenics a en outre découvert une modification chimique innovante qui permet de passer de l’inhibition d’USP7 à celle d’USP8 et vient de recevoir la délivrance d’un brevet européen protégeant une série d’inhibiteurs d’USP8 dérivant de ses propres inhibiteurs d’USP7 dont elle est déjà propriétaire. L’HBX 96,819, le lead inhibiteur d’USP8 d’Hybrigenics, servira de base à l’optimisation chimique de la série.

L’USP8 est un facteur clé dans le recyclage cellulaire du récepteur de l’Epidermal Growth Factor (EGFR), une cible thérapeutique importante en oncologie : les petites molécules inhibitrices de l’EGFR, telles que le géfitinib (Iressa®, AstraZeneca) ou l’erlotinib (Tarceva®, Roche), étant largement utilisées dans le traitement des stades avancés du cancer du poumon. Une collaboration1,2 entre des chercheurs américains et coréens a établi que ce recyclage contribue à la résistance des cellules de cancer de poumon aux inhibiteurs d’EGFR. Ils ont ainsi montré que l’HBX 96,819 tue les cellules de lignées humaines de cancer de poumon en cultures in vitro, ou in vivo sous forme de xénogreffes implantées sur des souris, indépendamment de leur résistance au géfitinib.

Dans un tout autre domaine, des mutations activatrices d’USP8 ont récemment été retrouvées dans au moins 35% des cas humains de la maladie de Cushing (MC), qui se caractérise par la prolifération non-cancéreuse de certaines cellules de l’hypophyse responsables de la sécrétion d’hormone corticotrope (ACTH pour « adrenocorticotropic hormone »). Le rôle physiologique de l’ACTH est de stimuler la sécrétion de cortisol par les glandes surrénales. Dans la MC, les cellules à ACTH prolifèrent pour former des tumeurs bénignes qui sécrètent trop d’ACTH, ce qui entraîne en permanence des niveaux trop élevés de cortisol. En conséquence, les malades atteints de MC souffrent d’obésité, de l’aspect caractéristique rond et bouffi du visage, de diabète, de troubles de la reproduction et de risques cardiovasculaires accrus. Dans le modèle in vitro de MC, constitué de cellules AtT20 en culture, l’HBX 96,819 a freiné la prolifération cellulaire et réduit la sécrétion d’ACTH3.

« L’USP8 a émergé ces toutes dernières années comme une cible thérapeutique intéressante pour deux applications totalement différentes : les cancers du poumon, ou d’autres organes, devenus résistants aux traitements anti-EGFR et, de façon beaucoup plus surprenante, la maladie de Cushing. Hybrigenics, forte de son brevet européen délivré récemment, se positionne à l’avant-garde de l’inhibition d’USP8 par des petites molécules dans ces deux indications nouvelles, en complément de son intérêt de longue date pour les inhibiteurs d’USP7 en hémato-oncologie, » conclut Rémi Delansorne, Directeur général d’Hybrigenics.

1 Jeong C.H., J. Cancer Prev., 2015; 2 Byun et al., Clin. Cancer Res., 2013; 3 Jian et al., Chin. Med. J., 2016

Source : Hybrigenics








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